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BMC Medicine volume 21, número do artigo: 330 (2023) Citar este artigo

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O linfoma natural killer/células T (NKTCL) é um linfoma agressivo com mau prognóstico. A terapia com células T transduzidas por receptor de antígeno quimérico (CAR-T) tornou-se uma estratégia imunoterapêutica promissora contra malignidades hematológicas.

Neste estudo, foram geradas quatro linhas celulares CAR-T (CD38-CAR, LMP1-CAR, CD38-LMP1 tandem CAR 1 e CD38-LMP1 tandem CAR 2). O efeito das células CAR-T contra as células NKTCL foi avaliado tanto in vitro como in vivo. A expressão de marcadores de ativação de células T e citocinas produzidas por células CAR-T foi detectada por citometria de fluxo.

As quatro linhas celulares CAR-T poderiam eliminar eficazmente as células NKTCL malignas. Eles poderiam ser ativados e produzir citocinas inflamatórias de maneira dependente do alvo. Testes in vivo mostraram que as células CAR-T exibiram efeitos antitumorais significativos num modelo de ratinho NKTCL xenotransplantado.

Em resumo, quatro linhas celulares CAR-T exibiram citotoxicidade significativa contra células NKTCL tanto in vitro como in vivo. Estes resultados indicaram a promessa terapêutica eficaz das células CAR-T CD38 e LMP1 em NKTCL.

Relatórios de revisão por pares

O NKTCL é um linfoma agressivo associado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) que ocorre predominantemente na Ásia e na América do Sul [1,2,3]. A NKTCL envolve principalmente locais extranodais e apresenta sintomas localizados, como obstrução nasal e epistaxe, na fase inicial. Esta doença pode disseminar-se para múltiplos locais e causar sintomas gerais, incluindo febre, perda de peso e até linfo-histiocitose hemofagocítica [4,5,6,7]. Todos os tipos de NKTCL partilham a característica definidora da infecção por EBV. Portanto, um resultado positivo para infecção por EBV é essencial para o diagnóstico de NKTCL [8]. A quimioterapia combinada com radioterapia é a terapia mais comum para NKTCL em estágio limitado, com uma sobrevida global (SG) em 5 anos de 72–74%. Para pacientes com NKTCL em estágio avançado, a quimioterapia sistêmica ainda é o tratamento primário. O regime de dexametasona, metotrexato, ifosfamida, l-asparaginase e etoposídeo (SMILE) alcançou OS prolongada e sobrevida livre de progressão (PFS) em comparação com o regime convencional de ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, oncovina e prednisona (CHOP) [9]. Em 2011, o novo regime de quimioterapia com dexametasona, cisplatina, gemcitabina e pegaspargase (DDGP) foi desenvolvido e mostrou resultados promissores em pacientes com NKTCL [10].

A imunoterapia para NKTCL desenvolveu-se lentamente. Estudos demonstraram que os anticorpos anti-CD30 e anti-PD1 podem ser agentes terapêuticos eficazes para NKTCL recidivante/refratário [11]. Na última década, uma imunoterapia promissora e específica, a terapia com células CAR-T, chamou a atenção dos oncologistas. CAR é um tipo de receptor sintético que funde um domínio de reconhecimento de antígeno com domínios de sinalização de células T. As células T carregadas com um CAR podem reconhecer moléculas alvo de maneira independente do HLA [12, 13]. As células CAR-T direcionadas ao CD19 são atualmente a terapia com células CAR-T de maior sucesso, que demonstraram eficácia e especificidade imunológica no tratamento de linfomas e foram aplicadas na administração clínica de malignidades de células B [12, 14].

O CD38 está envolvido na patogênese e no resultado da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e da leucemia linfocítica crônica [15]. Estudos demonstraram a eficácia de tratamentos direcionados às moléculas CD38 no mieloma múltiplo [16]. A proteína de membrana latente 1 (LMP1) é codificada pelo EBV. Foi demonstrado que a LMP1 pode induzir transformação maligna em células B e células epiteliais [17]. Estes resultados sugerem o potencial clínico das terapias direcionadas a CD38 e LMP1 em malignidades CD38 + ou LMP1 +.

Neste estudo, primeiro exploramos a viabilidade da terapia com células CAR-T visando CD38 e LMP1. Quatro linhas celulares CAR-T (CD38-CAR, LMP1-CAR, CD38-LMP1 tandem CAR 1 e CD38-LMP1 tandem CAR 2) foram construídas e os seus efeitos antitumorais foram avaliados tanto in vitro como in vivo.